Ansys博客
December 29, 2023
通过仿真最大限度提高生物反应器效率
制药（无论是药片、疫苗还是特殊药品）流程必须环环相扣。普通的药物不仅需要10到12年的研发时间，而且还会耗资数十亿美元。从研发到制造与分销，每一步都必须仔细控制，才能确保患者安全。生物反应器，是生物制药流程的核心。这些储罐用于容纳生物体，对于制造和保护患者救命的药物至关重要。药物制造商一直在寻找优化这些流程的新方法，而Ansys团队最近开发了一种实现这一目标的解决方案。
何为生物反应器？
生物反应器可广泛定义为容纳生物催化剂以实现化学变化的容器。其旨在通过使用酶或动物或植物的细胞进行生物催化，优化生物体的生长和新陈代谢活动。生物反应器与化学反应器的不同之处在于：生物反应器支持并控制生物物质，而化学反应器只支持化学物质。生物体比化学物质更敏感、更不稳定，因此必须更严格地控制生物反应器，才能防止工艺偏差和污染。
反应速度、细胞生长和过程稳定性取决于生物反应器内部的条件。以下是一些需要密切监控并控制的条件的示例：
- 气体（例如空气、氧气、氮气和二氧化碳）流速
- 温度
- pH值和溶解氧气浓度
- 搅拌速度和循环速率
- 泡沫生产
生物反应器的类型
生物反应器有三种主要的类型：间歇式、连续式和半连续式。由于担心罐体受到污染，许多企业采用封闭式流程使用间歇式生物反应器，以最大限度减少病毒或细菌进入罐体的机会。这是因为一旦出现污染，企业就得丢弃整批药物，这可能会造成数百万美元的收入损失。
类型 | 优势 | 劣势 |
间歇式过程 |
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连续式过程 |
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半连续式或进料间歇式过程 |
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间歇式生物反应器设计的示例。图片由Singh、Jagriti & Kaushik、Nirmala & Biswas和Soumitra修改。最佳功能2014.生物反应器 — 技术与设计分析。
优化生物反应器设计
生物反应器过程会延续数周，该过程结束时罐内的药物量就是可供销售给患者的药物量。因此，制造商在不断努力提高效率，最大限度提高每批次的价值。
生物药物制造商对建模搅拌罐内流体动力环境并不陌生。他们习惯使用计算流体力学（CFD）来预测流体流动模式和气泡在整个罐中的分布情况，以及其对培养基中溶解氧气浓度的影响。但在建模工作中，制造过程的一个主要要素通常会被忽略，即：混合模式与生活在罐内的细胞之间的关系。为了探讨这一点，Ansys工程师使用Ansys Twin Builder和Ansys Twin Deployer开发了生物反应器的数字孪生模型。数字孪生模型由耦合到细胞代谢模型的CFD模型组成。
生物反应器内流体流动和质量传输的稳态3D模型已根据实验数据进行开发和验证。随后对生物反应器的控制空间进行了实验设计（DOE），以了解叶轮的转速和氧气的流速如何影响氧气流入液相的质量传递。将该DOE的结果按功能模型单元（FMU）导出。
工程师使用Twin Builder中的Modelica编程库开发出了表示细胞生长率、产品生产率、罐pH值以及糖和氧气消耗率的新陈代谢模型。该模型由五个常微分方程组成，每个相关参数对应一个方程。另外，代谢模型根据文献数据进行了验证。注意，细胞代谢模型运行速度足够快，因此无需ROM。
其数字孪生模型在Twin Builder中开发，由连接到Modelica模型的搅拌罐ROM组成。比例-积分-微分（PID）控制器经过调整，可确保数字孪生模型能够执行混合过程，满足所有性能要求。在这种情况下，控制器的目标是将液相中的含氧量保持在95%的饱和度以上。
数字孪生模型通过Twin Deployer部署。使用最终生成的软件开发套件（SDK）创建了一个看板，以助力实现可视化。这款可定制的看板不仅提供过程传感器的数据流摘要，而且还能提供虚拟传感器的电流输出，以及指示储罐性能的其它指标，例如储罐中的细胞浓度以及所生产的药品数量等。
Ansys的生物反应器数字孪生模型可帮助生物制药行业的制造商更全面地了解生物反应器的性能。尤其难得是，Ansys的解决方案考虑了罐中流动与质量传递条件之间的明确关系，以及这些条件如何影响制造药物的生物细胞。这可帮助药物制造商根据当前工艺参数持续分析并优化储罐性能，最终提高储罐产量。
如欲试用Ansys Twin Builder，请下载免费试用版。